原创 2018-09-04 订阅号APExBIO

近日，加州大学圣地亚哥分校的张良方课题组开发出一种中性粒细胞“纳米海绵”——将纳米颗粒“穿上”天然的中性粒细胞膜“外衣”，可以安全地吸收和中和各种可诱发类风湿性关节炎的蛋白质。在两种小鼠模型中注射这些纳米海绵有效地治疗了严重的类风湿性关节炎。在诱导疾病前注射纳米海绵也可以预防疾病的发展。研究论文发表于著名期刊《Nature Nanotechnology》。

这项工作是张良方实验室开发的治疗性纳米海绵的最新实例之一。该团队之前开发了红细胞纳米海绵用于对抗和预防MRSA感染（2013，PMID:23584215），以及巨噬细胞纳米海绵用于治疗和控制败血症（2017，PMID:29073076）。

类风湿性关节炎与中性粒细胞

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis）是一种慢性自身免疫疾病。免疫系统通过产生炎症来攻击入侵身体的外来者，如病毒和细菌。在自身免疫疾病中，免疫系统错误地将炎症送到自己的健康组织中。对于类风湿性关节炎，免疫系统会产生大量炎症，这些炎症会被送到关节，引起关节疼痛和肿胀，并且最终导致软骨和骨组织的损伤。

中性粒细胞（neutrophils）是免疫系统对抗入侵病原体的首要应对者之一。它们在类风湿性关节炎的发展中起作用。当类风湿性关节炎发作时，关节中的细胞产生称为细胞因子（cytokines）的炎性蛋白质。细胞因子的释放促使中性粒细胞进入关节。在那里，细胞因子与中性粒细胞表面的受体结合，激活它们释放更多的细胞因子，从而将更多的中性粒细胞吸引到关节。

新型中性粒细胞纳米海绵

纳米海绵（nanosponges）可将这种炎症级联扼杀在萌芽状态。纳米颗粒成为微小的中性粒细胞“诱饵”，拦截细胞因子并阻止它们发出更多的使中性粒细胞进入关节的信号，减少炎症和关节损伤。

图 中性粒细胞纳米海绵——将纳米颗粒包裹在天然人中性粒细胞膜内——广谱抗炎。其模拟中性粒细胞与免疫调节分子结合。

这种新的纳米海绵是将纳米颗粒（生物可降解的聚合物制成）表面包裹中性粒细胞（一种白细胞）的细胞膜。这种细胞膜并不是人造膜，而是天然的细胞膜，其继承了中性粒细胞的抗原外部和相关的膜功能，因而能成为靶向中性粒细胞的生物分子的理想诱饵。

“纳米海绵是阻止致病分子在体内诱发疾病的新策略，”加州大学圣地亚哥雅各布斯工程学院的纳米工程学教授张良方（该研究论文的通讯作者）说，“我们正在开发一种可以阻断广泛疾病的平台，而不是创造仅阻断一些特定类型疾病的病理分子，这样我们就能更有效地治疗和预防疾病。”

纳米海绵成为替代治疗方案

在严重的类风湿性关节炎小鼠模型中，往发炎的关节中注射纳米海绵导致肿胀减少并且保护软骨免受进一步损伤。纳米海绵的表现与给予高剂量单克隆抗体的治疗效果一样好。当在另一组小鼠诱导疾病之前使用时，纳米海绵也起到预防性治疗的作用。

图 纳米海绵有效治疗小鼠关节炎。小鼠膝关节切片的H＆E染色（c）和番红-O染色（d）图片。F,滑膜颤动; H,滑膜增生;I,免疫细胞浸润;P,关节翳形成。

这些纳米海绵可能是目前治疗类风湿性关节炎的一种有前景的替代方案。

单克隆抗体药物可以帮助患者控制疾病，但它们仅通过中和特定类型的细胞因子起作用。张良方教授认为，这还不足以治疗这种疾病，因为有很多不同类型的细胞因子和病理分子参与其中。中和一种或两种类型可能不那么有效。所以他们采用中性粒细胞膜，它们天然具有可结合所有不同类型细胞因子的受体。因此，这是一种广谱的抗炎策略。

“利用这一策略，可以不必去识别特定细胞因子或炎症信号。使用整个中性粒细胞膜，我们可立即切断所有这些炎症信号。”第一作者Qiangzhe Zhang博士说。

中性粒细胞纳米海绵的制造

为了制造中性粒细胞纳米海绵，研究人员首先开发了一种从全血中分离中性粒细胞的方法。然后，他们在溶液中处理细胞，使细胞膨胀并破裂，留下膜。然后将膜破碎成更小的碎片。将它们与由可生物降解聚合物制成的球形纳米颗粒混合，这样就可将中性粒细胞膜融合到纳米颗粒表面上了。

“这项工作的主要挑战之一是简化整个过程，从全血中分离中性粒细胞并去除膜，并不断重复这个过程。我们花了很多时间在这上面，最终建立了一个统一的中性粒细胞纳米海绵生产线。”Qiangzhe Zhang博士说。

需要强调的一点是，这种纳米海绵治疗并不能治愈类风湿关节炎。虽然不能根治，但是在改善关节损伤和抑制整体关节炎严重性方面效果惊人。“我们基本上能够控制疾病。它并没有完全消失。但肿胀大大减少，软骨损伤也最小化。”张良方教授说。

未来，研究人员会进行纳米海绵的临床转化。不仅仅是类风湿关节炎，其他感染、创伤和慢性炎症疾病都有可能从中获益。

原始论文：

Neutrophil membrane-coated nanoparticlesinhibit synovial inflammation and alleviate joint damage in inflammatoryarthritis

Qiangzhe Zhang, Diana Dehaini, Yue Zhang,Julia Zhou, Xiangyu Chen, Lifen Zhang, Ronnie H. Fang, Weiwei Gao &Liangfang Zhang

Nature Nanotechnology (2018)